La pérdida de ADN que nos hace envejecer

En mi anterior entrada de este blog expliqué que el envejecimiento se produce cuando nuestras células se multiplican, porque al replicar su ADN se pierden fragmentos (podéis encontrar esa publicación en este enlace). Ahora explicaré de forma más técnica a qué se debe esa pérdida de ADN durante la mitosis. Primero haré un repaso sobre el proceso de replicación del ADN (que se lo puede saltar quien lo conozca), y después explicaré el problema de la hebra retrasada, cómo lo solucionan las células, y por qué eso conduce a perder ADN y envejecer.

Introducción a la replicación del ADN

Esquema de un nucleótido. En la pentosa (dentro del recuadro central) los carbonos están numerados de 1′ a 5′.

Nuestro ADN está formado una doble hélice, y cada una es una sucesión de nucleótidos, que están formados por una base nitrogenada, un monosacáridos de cinco carbonos (pentosa), y un grupo fosfato. Ahora vamos a centrarnos en los 5 carbonos de la pentosa. Cada uno ocupa una posición concreta (aunque sean átomos iguales), y se les diferencia por el número de su posición. Al unirse unos nucleótidos a otros, lo hacen mediante un enlace que conecta el carbono 5′ de un nucleótido con el carbono 3′ del siguiente nucleótido (se nombran así, «cinco prima» y «tres prima»). Así, al irse uniendo unos a otros, al final de las hebras de ADN quedan dos extremos, que justo coinciden por un extremo con el carbono 5′ de un nucleótido, y por el otro extremo con el carbono 3′ de otro nucleótido.

Unión de nucleótidos para formar hebra de ADN, conectándose del extremo 5′ de un nucleótido al extremo 3′ del siguiente.

Para que nos hagamos una idea, es como si los nucleótidos fuesen personas, y los carbonos 5′ y 3′ sus manos (por ejemplo el 5′ la mano izquierda y el 3′ la mano derecha). De ese modo, una hebra de ADN es como una fila de personas cogidas de la mano, de manera que todos tienen sus manos ocupadas excepto los que están en los extremos, la persona de un extremo tiene su mano izquierda (5′) libre, y la del otro extremo su mano derecha (3′) libre.

Horquilla de replicación, en la que las hebras molde originales se van separando para que se sinteticen las nuevas hebras complementarias.

El sentido es importante, porque las enzimas que copian el ADN (para reproducir las células) lo sintetizan siempre en dirección 5′-3′. Para que no haya confusiones con el sentido 3′-5′, ese sentido es en el que las enzimas leen la hebra de ADN que están replicando, pero la nueva hebra complementaria que sintetizan se genera siempre en sentido 5′-3′.

Esto último, por cierto, es lo que da pie a un chiste de biólogos, que pongo a continuación:

-¿Cuál es el sentido de la vida?

-De 5′ a 3′.

Y por si a alguien le resulta confuso lo de leer y sintetizar, leer (en sentido 3′-5′) es el proceso por el que una enzima identifica las bases de una hebra molde (la que ya existía), y sintetizar (en sentido 5′-3′) es el proceso de generar una nueva hebra complementaria asociando a cada base de la hebra molde su base complementaria en la nueva hebra (las bases complementarias son A con T, y G con C). Esto tiene lugar por duplicado, al separarse la doble hélice de ADN en dos hebras molde, que son leídas para sintetizar dos hebras complementarias y así obtener dos nuevas moléculas de ADN, cada una con una hebra molde y una complementaria.

El problema de la hebra retrasada

¿Y qué tiene esto que ver con el envejecimiento? Pues muy sencillo: cuando una célula va a dividirse y tiene que hacer una copia de su ADN, hay unas enzimas (llamadas helicasas) que separan las dos hebras de la doble hélice de ADN (para cada cromosoma), rompiendo los puentes de hidrógeno que las unen, y permitiendo así que las enzimas que se encargan de leerlo y copiarlo (llamadas ADN polimerasa III) puedan ponerse a trabajar con cada hebra por separado. Las helicasas abren cada molécula de ADN en varios puntos intermedios del cromosoma, y van separando esas hebras como si abriesen una cremallera, para permitir que las ADN polimerasa III avancen y sigan copiando el ADN. El problema es que las dos hebras de la hélice se unen en sentidos opuestos: en un extremo de la doble hélice una hebra tiene su extremo 5′ mientras que la otra tiene el 3′, y al revés en el otro extremo. Por tanto, al tener que leerlas las enzimas se encuentran con que una la pueden leer en sentido 3′-5′ (y por tanto ir sintetizando la nueva en sentido 5′-3′), pero la otra está al revés, la abertura se va abriendo del 5′ hacia el 3′, y las enzimas no pueden avanzar en ese sentido. La hebra que se sintetiza directamente en sentido 5′-3′ se denomina hebra adelantada (del inglés leading strand); por otro lado, la otra hebra se encuentra con el problema de que su hebra molde se abre en sentido opuesto, y a esta hebra sintetizada con ese problema se la denomina hebra retrasada (del inglés lagging strand).

La solución de Okazaki

Horquilla de replicación mostrando los fragmentos de Okazaki en la hebra retrasada.

Por eso, mientras que la hebra adelantada es copiada directamente hasta el final, la otra tiene que ser copiada en fragmentos pequeños, llamados fragmentos de Okazaki (en honor a sus descubridores, un matrimonio de biólogos japoneses apellidados Okazaki). Cuando las helicasas han separado un fragmento lo suficientemente largo de la hebra original que va en sentido 5′-3′ (en eucariotas los fragmentos son de entre 100 y 400 nucleótidos), la ADN polimerasa III se une en la zona que acaba de ser separada, y luego avanza sintetizando en sentido 5′-3′ (el único que puede), de manera que retrocede para poder leer la hebra molde en sentido 3′-5′, que va también en sentido opuesto al que llevan las helicasas y la ADN polimerasa III que va copiando la hebra adelantada. Ambas avanzan sintetizando en sentido 5′-3′, solo que una se ve obligada a seguir ese sentido en fragmentos cortos a medida que va pudiendo añadirlos, al ir quedando liberada la hebra, para lo que otra enzima (una ARN primasa) debe ir poniendo pequeños fragmentos de ARN llamados primer o cebadores que sirven para que se una la ADN polimerasa III y empiece a copiar. De esa manera, una hebra es copiada entera, mientras que la otra queda copiada por fragmentos, igual que si convirtiésemos una línea continua en una línea discontinua de ADN, con trocitos de ARN intercalados.

Una vez que termina ese proceso, actúan varias enzimas más, como la ADN polimerasa I que sustituye los fragmentos primer de ARN por el ADN correspondiente, y una ADN ligasa conecta todos los fragmentos, quedando así copiada esa segunda hebra. Solo que al final falta un fragmento, porque esta peculiar manera de copiar la hebra por fragmentos no encaja a la perfección con el final de la hebra, y tras el último fragmento copiado queda un trozo de hebra original demasiado pequeño como para unir otro fragmento de copia.

La pérdida resultante de ADN

Si volvemos al hecho de que la doble hélice se abre en un punto intermedio, observaremos que este proceso se da por duplicado. Por un lado las enzimas avanzan hacia un extremo de la molécula de ADN, teniendo una hebra molde que da lugar a una hebra adelantada, y otra hebra molde desde la que se copia la hebra retrasada. Pero también se replica el ADN hacia el otro extremo de la molécula, y ahí sucede al contrario, la hebra molde que hacia el primer extremo se podía leer en sentido 3′-5′, hacia el otro extremo se encuentra en sentido 5′-3′, de manera que en vez de dar lugar a una hebra adelantada, por el otro lado es molde para una hebra retrasada. Y lo mismo con la otra hebra molde, que hacia el primer extremo sirve para copiar la hebra retrasada, pero hacia el otro extremo se puede leer en sentido 3′-5′, y entonces se sintetiza una hebra adelantada en sentido 5′-3′. Por tanto, ambas hebras originales dan lugar a hebras adelantadas y retrasadas, cada una por un lado a partir del punto intermedio en que comienza la replicación.

Esquema completo de la burbuja de replicación, en la que se observan dos horquillas de replicación, y las cuatro líneas de avance de síntesis de hebras de ADN, dos en cada horquilla, una retrasada y una adelantada.

De esa manera, cada una de las células producidas durante la división se lleva una hebra de ADN más corta que la original, y se van acortando los telómeros. Esta es la explicación real del sentido que tiene en mi anterior publicación la metáfora del libro en que no se puede leer la última página. En realidad cada vez que se copia ese libro metafórico se hacen dos copias, una que pierde una página por el final, y otra que pierde una página por el principio. Por eso los cromosomas tienen telómeros en cada extremo.

Un tren hacia el cáncer

También hay que tener en cuenta que este proceso sucede a gran velocidad. Debemos imaginar las hebras de ADN como si fuesen vías de tren, y las enzimas que las recorren abriéndolas, leyéndolas y copiando nuevas hebras lo hacen como si fuesen trenes. Por eso a veces meten mal algunos nucleótidos en la hebra que sintetizan, y esos errores pueden generar mutaciones; pero para reducir el riesgo de mutaciones y que el ADN se conserve lo más fielmente posible, las nuevas hebras son revisadas por enzimas para detectar posibles errores y corregirlos. A pesar de lo rápido que se produce todo este proceso, la cantidad de errores que quedan al final y provocan mutaciones es muy baja. Aunque siendo millones de células en nuestro cuerpo, con millones de nucleótidos en su ADN, reproduciéndose con mucha frecuencia, es normal que se acumulen mutaciones en varios sitios tarde o temprano. Muchas son neutras (las potencialmente beneficiosas son muy escasas), y frente a las peligrosas el cuerpo tiene mecanismos para evitar problemas. Solo cuando todo falla llega a producirse, por ejemplo, un cáncer, tal como explicaba en la anterior publicación.

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